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Structural Predictors of Loss of Renal Function in American Indians with Type 2 Diabetes
Fufaa GD, Weil EJ, Lemley KV, Knowler WC, Brosius FC, Yee B, Mauer M, Nelson RG. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:254-61

Il a été montré que les lésions histologiques rénales du diabète s’associaient à une diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) ainsi qu’à une augmentation de l’albuminurie. Ces 2 marqueurs sont en effet les gold-standard de la néphropathie diabétique (ND) avancée. Toutefois les choses sont largement moins établies pour la ND débutante.

Les auteurs de ce travail ont cherché à évaluer le lien entre les lésions histologiques rénales de la ND et la perte de la fonction rénale dans une population d’Indiens d'Amérique présentant un diabète de type 2 (DT2). Ces patients avaient participé à un essai clinique randomisé évaluant l'effet néphroprotecteur du losartan versus placebo. A l’issue des 6 ans de l’essai clinique, 111 des patients ont eu une biopsie rénale avant de participer à un suivi complémentaire dans le cadre d’une étude observationnelle. Tout au long du suivi (essai clinique et étude observationnelle) le DFG a été mesuré annuellement par la clairance du iothalamate.

Les auteurs ont choisi d’utiliser un critère de jugement rénal en voie d’être recommandé par l’agence américaine Food and Drug Administration pour l’évaluation de l’efficacité dans les essais cliniques randomisés. Ce critère, déclin de la fonction rénale, a été défini comme une diminution de plus de 40 % du DFG par rapport à l'examen de référence réalisé au moment de la biopsie rénale. Son risque a été évalué par modèle de Cox. Les Hazard Ratio (HR) ont été exprimés pour un incrément d’une déviation standard du paramètre considéré. Par ailleurs un ajustement systématique a été réalisé par rapport à l'âge, le sexe, l’ancienneté du diabète, l’HbA1c, le DFG ainsi que le traitement au cours de l'essai clinique (losartan ou placebo).

 Les principales caractéristiques de cette population traduisent un stade précoce d’atteinte rénale chez des patients avec DT2 : 82 % de femme, âge moyen 46 ± 10 ans; ancienneté du diabète moyen 16 ± 6 ans; HbA1c 9,4±2,2 %; DFG moyen 147 ± 56 ml/min; rapport albumine/créatinine urinaire (uACR) médian 41 mg/g [interquartile, 13-158]. Seulement 14 patients avaient un DFG <90 ml/min, et 3 un DFG <60 ml/min.

Au total, 51 des 111 participants (46 %) ont développé un déclin de la fonction rénale au cours d'un suivi médian de 6,6 ans (intervalle interquartile, 3.1-9.0).

De nombreux paramètres histologiques de la ND, notamment de l’expansion mésangiale mais aussi de la fibrose interstitielle, étaient associés de manière concordante avec une augmentation du risque de déclin de la fonction rénale : le volume fractionnel mésangial (HR = 2,27 [IC 95 %=1,58-3,26]), le pourcentage de sclérose glomérulaire (HR, 1,63[1,21 à 2,21]), le nombre de cellules non podocytaires par glomérule (HR = 1,50; IC à 95 %, 01/10 à 02/05), l’épaississement de la membrane basale glomérulaire (HR = 1,48[1,05-2,08]), le volume glomérulaire moyen (HR = 1,42 [1,02-1,96), la largeur des pieds des podocytes (HR, 1,28 [1,03-1,60]) mais également la surface de filtration glomérulaire (HR, 0,62 [0,41-0,94]); et les fenestrations endothéliales (HR = 0,68 [0,48-0,95]).

Au total, les auteurs nous ont livré des résultats qui permettent de mieux comprendre la relation entre structure et fonction rénales spécialement à des stades précoces de ND. L’étape suivante serait alors de pouvoir montrer l’effet de la dynamique de l’aggravation des lésions histologiques rénales sur le déclin fonctionnel mais cela nécessiterait d’avoir des séries biopsiques itératives.

Association of soluble tumor necrosis factor receptors 1 and 2 with nephropathy, cardiovascular events, and total mortality in type 2 diabetes
Carlsson AC, Östgren CJ, Nystrom FH, Länne T, Jennersjö P, Larsson A, Ärnlöv J. Cardiovasc Diabetol 2016;15:40

Le facteur de nécrose tumorale ou TNF pour Tumor Necrosis Factor est impliqué dans les mécanismes de l’immunité et de l’inflammation. La fraction soluble des récepteurs de type 1 et 2 (sTNFR1 et sTNFR2) font partie des marqueurs biologiques de l’activité de la voie du TNF.

Ces marqueurs ont été principalement associés avec le risque de complication rénale chez les sujets diabétiques. Les auteurs ont cherché à évaluer dans une cohorte, si ces marqueurs s’associaient transversalement au risque de complications rénales (débit de filtration glomérulaire [DFG] <60 ml/min/1.73 m2 ou micro albuminurie) et prospectivement au risque d’évènements cardiovasculaires (infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral fatals/non fatals) et de mort toutes causes. L'étude, intitulée CARDIPP pour Cardiovascular Risk Factors In Patients With Diabetes : A Prospective Study In Primary Care, s’est déroulée dans 22 centres suédois. Les analyses de régression logistique ont été ajustées sur l’âge et le sexe, tandis que celle du modèle de Cox l’ont été sur un panel plus étendu de facteurs de risques. L’estimation des Odd Ratio (OR) et Hazard Ratio (HR) a été exprimée pour un incrément d’une déviation standard de la concentration de sTNFR circulant. Des analyses de sensibilité ont été menées dans la sous population initialement indemne de maladie rénale.

Au décours du suivi moyen de 7,6 ans et parmi les 607 patients analysés (âge moyen 61 ans, 44 % de femmes), 45 ont présenté un événement cardiovasculaire et 44 sont décédés. Une augmentation du sTNFR1 et du sTNFR2 était associée à un risque accru de complications rénales (OR 1,60[IC95 1,32-1,93] p < 0,001 et OR 1,54 [1,21-1,97] p = 0,001, respectivement]. Dans les modèles de Cox ajusté (sur l'âge, le sexe, le DFG et le rapport albumine/créatinine urinaire), le sTNFR1 et le sTNFR2 étaient associés à une augmentation du risque de survenue d’événements cardiovasculaires (HR 1,66[1,29-2,17] p < 0,001 et 1,47[1,13-1,91] p = 0,004, respectivement). Les résultats restaient inchangés après ajustement sur des marqueurs inflammatoires (IL6 et CRP), sur l’HbA1c et sur des facteurs de risque cardio-vasculaire établis. Les résultats restaient également inchangés dans la sous population initialement indemne de complications rénales (p < 0,01 pour toutes les associations). Enfin, sTNFR1 et sTNFR2 étaient tous les deux significativement associés à la mortalité toutes causes.

Dans cette étude de cohorte, les concentrations de sTNFR1 et sTNFR2 circulant sont associées 1) au risque de néphropathie diabétique de manière transversale, 2) et au risque de complications cardiovasculaires et de mort toutes causes de manière prospective. Ces résultats viennent donc renforcer encore le faisceau d'arguments épidémiologiques qui soutiennent un rôle de la voie du TNF dans la survenue des complications du diabète.

Metformin and the gastrointestinal tract
McCreight LJ, Bailey CJ, Pearson ER. Diabetologia 2016;59:426-35

Si la metformine est incontestablement l'antidiabétique de première intention dans le diabète de type 2, il faut reconnaître que son mécanisme d'action mais aussi la variabilité d’efficacité et de tolérance d'un individu à l'autre restent mal expliqués : environ 25 % des patients présentent des effets secondaires digestifs avec environ 5 % des sujets qui ne supportent pas du tout la metformine. Classiquement, la metformine agit au niveau hépatique mais elle pourrait également avoir des effets intestinaux importants qui pourraient expliquer ces différences d'efficacité et de tolérance.

Absorption de la metformine

L'absorption de la metformine est saturable et dose-dépendante et elle dépend essentiellement de transporteurs. En fait, la metformine pénètre facilement dans l’entérocyte par son pôle apical mais l’efflux au niveau basal et latéral des entérocytes est limité, aboutissant à une accumulation de metformine dans l'épithélium. Plusieurs transporteurs ont été identifiés dont l’OCT (Organic Cation Transporter)-1, situé au niveau apical. Il semble qu'une diminution de fonction de ce transporteur soit associée à une nette augmentation du risque d'intolérance à la metformine ; ainsi des patients traités par des médicaments inhibant l’OCT-1 ont un risque d'intolérance à la metformine multiplié par 4.

Actions de la metformine sur l'utilisation du glucose

Au niveau intestinal, la metformine augmente la captation du glucose et son utilisation par un mécanisme encore mal expliqué. Cet effet intestinal est cependant bien connu des médecins nucléaires puisque cela interfère avec les images de PET-scan. Cette imagerie évalue l'utilisation du glucose, témoin de l'activité métabolique des tissus. Les patients traités par metformine auront une activité diffusément plus importante au niveau de l'intestin grêle et du colon avec un risque important de faux négatifs. Il est donc important d’arrêter la metformine au moins 48 heures avant un tel examen.

La metformine augmentant la captation et le métabolisme anaérobie du glucose au niveau intestinal, elle contribue à l'augmentation de production locale de lactates ; pour l'instant, il n'existe aucune preuve que cela contribue aux symptômes digestifs éventuels.

Metformine et peptides intestinaux

Le traitement par metformine est associé à une augmentation de la concentration de GLP-1. Il ne semble pas que cela passe par une action sur la DPP-4 dans la mesure où la metformine augmente le taux de GLP-1 même chez les rats déficients en DPP-4. De même, la metformine n’augmente que le GLP-1 et non le GIP comme le font les inhibiteurs de DPP-4. L'effet additif de l'association metformine + inhibiteur DPP-4 suggère également un mécanisme d'action différent des deux médicaments.

Il est donc probable que l'action de la metformine passe par une augmentation de la sécrétion de GLP-1 probablement en agissant directement sur les cellules L. Cela passerait par une stimulation de la production de précurseurs tels que le préproglucagon et le proglucagon. La metformine pourrait aussi agir indirectement sur la sécrétion de GLP-1 en modifiant le pool d'acides biliaires.

La metformine a également des similarités structurales avec des agonistes sélectifs des récepteurs de la sérotonine. On peut noter que les symptômes induits par une libération de sérotonine au niveau intestinal (nausées, vomissements, diarrhées) sont comparables aux effets secondaires de la metformine. Il est donc possible que les effets secondaires digestifs de la metformine soient liés à une modification (réduction) du transport de la sérotonine ou à un effet direct sérotonine-like de la metformine. Des études récentes suggèrent aussi des effets possibles de la metformine sur le métabolisme local de l'histamine. Une partie des effets de la metformine pourrait également passer par l'axe intestin–cerveau–foie.

Metformine et acides biliaires

La metformine augmente le pool intestinal d'acides biliaires essentiellement en diminuant leur absorption iléale. Des études ont montré qu'il s'agissait d'un effet direct sur les entérocytes.

Cet effet sur le cycle entéro-hépatique des acides biliaires a potentiellement des conséquences sur le métabolisme du cholestérol (dont la concentration peut baisser) et l'homéostasie glucidique. Cela pourrait également contribuer à l'intolérance à la metformine par l'intermédiaire de modifications du microbiote. Il a également été suggéré que l'augmentation de la concentration de sels biliaires dans la lumière intestinale pourrait avoir un effet osmotique participant à la survenue de diarrhées sous metformine.

Par ailleurs, comme évoqué ci-dessus, la modification d'absorption des acides biliaires pourrait augmenter la sécrétion de GLP-1 comme le font les résines.

Metformine et microbiote

Des anomalies du microbiote sont de plus en plus évoquées dans les facteurs contribuant au développement de nombreuses maladies incluant obésité, syndrome métabolique et diabète de type 2. Les anomalies évoquées pour le diabète de type 2 sont essentiellement une diminution des bactéries produisant du butyrate. En fait, la metformine modifie le microbiote, ce qui pourrait à la fois expliquer une partie de son efficacité (en augmentant par exemple certaines bactéries produisant du butyrate) et rendre compte en partie de son intolérance. Il semblerait ainsi que certains modulateurs du microbiote puissent améliorer la tolérance à la metformine.

Il apparaît donc que si la metformine est largement utilisée, ses effets notamment au niveau intestinal sont encore mal connus mais pourraient jouer un rôle important pour expliquer à la fois son efficacité et sa tolérance parfois difficile.

Type 2 diabetes as a risk factor for dementia in women compared with men: a pooled analysis of 2.3 million people comprising more than 100,000 cases of dementia
Chatterjee S, Peters SA, Woodward M, et al. Diabetes Care 2016;39:300-7

Introduction

La démence (regroupant sous ce terme démences vasculaires et démences non-vasculaires, principalement la maladie d’Alzheimer [MA]) est un syndrome à multiples aspects, en augmentation globale ; les plus récentes estimations suggèrent qu’elle touche actuellement 44 millions de personnes dans le monde, mais que près de 7,7 millions de nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année [1, 2]. Si la démence est liée à l’âge, le diabète apparaît être un facteur accélérateur de la démence ; généralement, le diabète précède l’apparition de la démence (vasculaire et MA) de 20 à 40 ans. Les nombreuses données épidémiologiques indiquent une association beaucoup plus forte entre diabète et démence vasculaire (risque relatif [RR] x 1,5 à 4,7, selon les études) qu’entre diabète et MA (RR x 1,3 à 2,1, selon les études) ; en comparaison à des personnes âgées non-diabétiques, la démence vasculaire serait donc 50 % à 3 fois plus fréquente chez les personnes diabétiques que la MA [3-6]. Ces données épidémiologiques sont confirmées par les données autopsiques.

Toutefois, si le diabète apparaît bien comme un facteur de risque indépendant de démence, il demeure une inconnue : cette association est-elle identique chez les femmes et les hommes diabétiques ? Un groupe de spécialistes de plusieurs continents a donc cherché à répondre à cette question.

Méthodologie

Une recherche systématique des études prospectives publiées de janvier 2011 à novembre 2014, rapportant l’association entre diabète et démence chez les hommes et femmes en population générale, a été conduite ; les données non publiées spécifiques au sexe chez les participants avec ou sans diabète ont été fournies par les auteurs (RR selon le sexe et intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] sur l’association entre diabète et démence de toute cause et par sous-types : démence vasculaire, démence non-vasculaire).

Les données de 14 études conduites dans divers pays d’Amérique du nord, d’Asie et d’Europe, soit 2 310 330 participants et 102 174 démences, ont ainsi été obtenues. Les RR spécifiques au sexe et les RR du ratio (RRR) hommes/femmes ont été regroupés pour méta-analyses à effets randomisés avec ajustements multiples.

Résultats

  • Démence de tout type : en comparaison au fait d’être indemne de diabète, le diabète est associé à une augmentation d’environ 60 % du RR de démence de tout type dans les deux sexes (femmes : RR poolés = 1,62 [IC 95 % : 1,45-1,80] ; hommes : RR poolés = 1,58 [IC 95 % : 1,38-1,81]) ; l’ajustement sur l’âge, ou l’exclusion des deux cohortes asiatiques, modifient peu ces estimations.
  • Démence vasculaire : le diabète est associé à une forte augmentation du RR de démence vasculaire dans les deux sexes, plus importante chez les femmes (RR = 2,34 [IC 95 % : 1,86-2,94]) que chez les hommes (RR = 1,73 [IC 95 % : 1,61-1,85]). L’ajustement sur l’âge modifie peu l’estimation (femmes : RR = 2,23 [IC 95 % : 1,72-2,90] ; hommes : RR = 2,02 [IC 95 % : 1,90-2,16]).
  • Démence non-vasculaire : le diabète est associé à une augmentation de 50 % du RR de démence non-vasculaire, comparable dans les deux sexes (femmes : RR = 1,53 [IC 95 % : 1,35-1,73] ; hommes : RR = 1,49 [IC 95 % : 1,31-1,69]), avec toutefois une association plus faible après ajustement sur l’âge (femmes : RR = 1,44 [IC 95 % : 1,26-1,65] ; hommes : RR = 1,34 [IC 95 % : 1,05-1,70]).
  • Globalement, les femmes atteintes de diabète ont un risque de développer une démence vasculaire qui est 19 % plus élevé que celui des hommes diabétiques : RRR ajusté = 1,19 [IC 95 % : 1,08-1,30] ; p < 0,001), alors qu’il n’apparaît pas de différence selon le sexe pour l’effet du diabète sur le risque accru de développer une démence non-vasculaire, même après ajustement sur l’âge.

Commentaires

Cette importante méta-analyse confirme que les personnes atteintes de diabète (principalement de type 2 compte tenu du recrutement des études incluses dans cette méta-analyse) ont un risque de développer une démence ≈60 % plus élevé, indépendant de tous les facteurs confondants, en comparaison aux personnes non-diabétiques, et que ce risque additionnel est plus élevé pour la démence vasculaire, mais non pour la démence non-vasculaire, chez les femmes que chez les hommes.

Les données expérimentales et cliniques publiées [7-10] supportent le concept d’une relation biologique entre diabète et démence vasculaire et non-vasculaire, et suggèrent des mécanismes pathogéniques complexes et intriqués impliquant, entre autres, le métabolisme de l’insuline et l’insulino-résistance, la toxicité de l’hyperglycémie via le stress oxydant, et des phénomènes inflammatoires chroniques avec une augmentation de l’expression de cytokines pro-inflammatoires au niveau du système nerveux central. Sans oublier le rôle favorisant probable des hypoglycémies induites par certains traitements du diabète (sulfamides hypoglycémiants et insuline) qui sont associées à une altération des fonctions cognitives pouvant, à leur tour, précipiter l’évolution vers la démence [3, 5].

Déclaration d’intérêt

Jean-Pierre Sauvanet déclare n’avoir aucun conflit d’intérêt en lien avec cette analyse d’article.

Références

  1. World Health Organization (WHO). Dementia: A public health priority. Geneva, Switzerland: WHO; 2012. www.who.int
  2. Prince M, Bryce R, Albanese E, et al. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimers Dement 2013;9:63-75.e2.
  3. Xu W, Caracciolo B, Wang HX, et al. Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes. Diabetes 2010;59:2928-35.
  4. Cheng G, Huang C, Deng H, Wang H. Diabetes as a risk factor for dementia and mild cognitive impairment: a meta-analysis of longitudinal studies. Intern Med J 2012;42:484-91.
  5. Yaffe K, Falvey CM, Hamilton N, et al; Health ABC Study. Association between hypoglycemia and dementia in a biracial cohort of older adults with diabetes mellitus. JAMA Intern Med 2013;173:1300-6.
  6. Zilkens RR, Davis WA, Spilsbury K, et al. Earlier age of dementia onset and shorter survival times in dementia patients with diabetes. Am J Epidemiol 2013;177:1246-54.
  7. Cole AR, Astell A, Green C, Sutherland C. Molecular connexions between dementia and diabetes. Neurosci Biobehav Rev 2007;31:1046-63.
  8. Ahtiluoto S, Polvikoski T, Peltonen M, et al. Diabetes, Alzheimer disease, and vascular dementia: a population-based neuropathologic study. Neurology 2010;75:1195-202.
  9. Strachan MW, Reynolds RM, Marioni RE, Price JF. Cognitive function, dementia and type 2 diabetes mellitus in the elderly. Nat Rev Endocrinol 2011;7:108-14.
  10. Ninomiya T. Diabetes mellitus and dementia. Curr Diabetes Rep 2014;14:487.

Type 2 diabetes and the skeleton: new insights into sweet bones
Shanbhogue VV, Mitchell DM, Rosen CJ, Bouxsein ML. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:159-73

Une remarquable revue par quatre spécialistes danois et américains qui, en 11 pages, trois figures explicatives et deux tableaux (et 137 références !), font le tour des données les plus récentes sur ce sujet important, souvent sous-estimé, voire négligé.

Comme le souligne leur introduction, si les complications micro- et macrovasculaires du diabète (particulièrement du diabète de type 2 [DT2]), et la nécessité de leur prévention et prise en charge, sont bien reconnues et font l’objet de multiples travaux et publications, l’ostéoporose, et son diagnostic et sa prise en charge, sont le plus souvent négligés, occupant un dernier strapontin (« back seat »), alors que les fractures qui peuvent en résulter vont avoir d’importantes conséquences sur la qualité de vie des personnes atteintes et sont susceptibles d’entraîner un handicap important.

Bien que des études récentes aient souligné la physiopathologie de la fragilité squelettique en cas de diabète, il persiste une relative ignorance des effets du diabète et de l’obésité sur le caractéristiques du squelette de l’adulte, en particulier la progression des modifications osseuses au cours de l’évolution du pré-diabète vers le DT2 patent, tout comme ceux des effets des différentes classes de médicaments du diabète sur le métabolisme osseux des patients DT2 traités par ces médicaments.

Les auteurs ont donc structuré cette revue exhaustive en huit chapitres :

Épidémiologie du risque fracturaire et de la densité minérale osseuse dans le DT2

  • L’augmentation du risque de fracture chez les patients atteints de DT2 ;
  • La densité minérale osseuse en cas de DT2.

Les contributions structurales et matérielles à la fragilité du squelette osseux diabétique :

  • La structure osseuse dans le DT2 ;
  • Les propriétés de la matrice osseuse dans le DT2.

Métabolisme osseux dans le DT2

  • La fonction ostéoblastique dans le DT2 ;
  • Le turn-over osseux et le remodelage osseux dans le DT2 ;
  • Les autres marqueurs du métabolisme du squelette osseux dans le DT2.

Physiopathologie de l’atteinte osseuse dans le DT2 : les stades précoces de la maladie osseuse diabétique

  • Obésité et insulino-résistance ;
  • Obésité et os ;
  • Insulino-résistance, hyperinsulinémie, et os.

Physiopathologie de l’atteinte osseuse dans le DT2 : les stades tardifs de la maladie osseuse diabétique :

  • Effet accélérateur du vieillissement, atteintes microvasculaires, et dysfonctionnement musculaire.

Modèle physiopathologique proposé pour l’atteinte osseuse du DT2 : le métabolisme osseux au cours de l’évolution des diabètes.

Effets sur le métabolisme osseux des traitements médicamenteux du DT2 :

  • L’insuline ;
  • La metformine ;
  • Les thiazolidinediones (« glitazones ») ;
  • Les sulfonylurées ;
  • Les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase de type IV (DPP-4) ;
  • Les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) ;
  • Les analogues de l’amyline (non disponibles en Europe).

Les dilemmes cliniques face au DT2 et à l’ostéoporose

  • Comment prédire le risque fracturaire ?
  • Comment traiter la fragilité du squelette osseux dans le DT2 ?
  • Comment traiter le DT2 chez les patients à risque fracturaire augmenté ?

Un article à lire absolument !

À lire également sur ce thème : Greco EA, Lenzi A, Migliaccio S. The obesity of bone. Ther Adv Endocrinol Metab 2015;6:273-86.

Déclaration d’intérêt

Jean-Pierre Sauvanet déclare n’avoir aucun conflit d’intérêt en lien avec cette analyse d’article.

G protein-coupled receptors as new therapeutic targets for type 2 diabetes.

Note 2 sur 3
Reimann F, Gribble FM. Diabetologia 2016;59:229-33. Novel approaches to treating type 2 diabetes [Commentary]. Nauck MA. Diabetologia 2016;59:227-8.

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