Vous êtes ici

Indéfini
Term Usage (Total): 
13
Term Usage (Node): 
13
Term Usage (File): 
0

Statin-Associated Autoimmune Myopathy
Mammen AL. N Engl J Med. 2016;374:664-9

S’il a été largement prouvé, au-delà de tout doute que les statines diminuent le risque cardiovasculaire, elles peuvent aussi avoir des effets secondaires musculaires qui ont été largement relayés par les médias. Mais en fait, une méta-analyse récente a montré que les myalgies ne sont pas significativement plus fréquentes sous statine que sous placebo (respectivement 12,7 % vs 12,4 %, p=0,06) (Ganga et al, Am Heart J. 2014;168:6-15). Des effets secondaires graves avec myalgies et élévation des CPK surviennent en revanche chez approximativement 1/10.000 sujets traités par an. Dans la majorité des cas, les problèmes disparaissent spontanément à l’arrêt du traitement. Cependant, il existe de très rares cas où une myopathie auto-immune peut apparaître sous statine avec faiblesse musculaire, nécrose musculaire à la biopsie et présence d’anticorps anti-HMG-CoA réductase, ce qui va nécessiter un traitement imunosuppresseur. Cet article fait le point sur cette pathologie et son traitement.

Fréquence

La myopathie auto-immune est un effet secondaire exceptionnel des statines. Son incidence n'est pas connue avec certitude mais on l'estime à 2 à 3/100.000 patients traités par statine. Même si elle peut survenir très rapidement après le début du traitement (quelle que soit la statine), elle peut aussi apparaître après plusieurs années de traitement, se manifestant par des douleurs musculaires, une difficulté à se lever d'une chaise, monter des escaliers ou porter des objets lourds. Elle a tendance à progresser même si la statine est stoppée. Elle peut être associée à des douleurs articulaires modérées voire à une éruption cutanée.

Diagnostic

À l'examen clinique il existe une faiblesse musculaire proximale symétrique. Les CPK sont constamment élevées de façon persistante, dépassant 2000 UI/l dans pratiquement 90 % des cas (>10 fois la limite supérieure de la normale habituellement autour de 150 UI/l). L’EMG montre des potentiels moteurs de faible amplitude avec augmentation de l'activité spontanée, caractéristique d'une myopathie évolutive. L’IRM montre un œdème musculaire. La biopsie musculaire montre essentiellement une nécrose et une régénération des cellules musculaires. Des infiltrats cellulaires composés essentiellement de macrophages sont situés dans les régions périvasculaires. Des lymphocytes CD4+ et CD8+ et des cellules dendritiques plasmacytoïdes CD123+ peuvent également être présentes. Des anticorps anti-HMG-CoA réductase sont retrouvés en cas de myopathie nécrosante mais pas en dehors de cette pathologie et leur absence doit faire reconsidérer le diagnostic. Dans la mesure où le taux de faux positifs pour ces anticorps est de 0,7 %, il est recommandé de ne les doser que chez les patients qui ont des CPK très élevées. Mais des anticorps anti-HMG CoA réductase ont également été retrouvés chez des sujets atteints de myopathie auto-immune qui n'ont jamais pris de statine et qui pourraient représenter jusqu'à 1/3 des patients présentant de tels anticorps ; leur myopathie répond moins au traitement.

Physiopathologie

Les mécanismes physiopathologiques ne sont pas bien connus. Néanmoins plusieurs éléments permettent d’envisager les mécanismes.

  • Tout d’abord, il apparaît que l'allèle HLA DRB1*11:01 est fortement associé à l'apparition d'anticorps anti-HMG-CoA réductase même chez les patients qui n'ont jamais pris de statine avec des odds ratios de 25 chez les sujets blancs et 57 chez les sujets noirs.
  • Par ailleurs, l'expression de l’HMG-CoA réductase est basse dans la plupart des tissus mais augmente de façon importante, notamment dans le muscle, lors de l'exposition aux statines.
  • Enfin l’HMG-CoA réductase est nécessaire à la différenciation des cellules musculaires normales et son expression augmente de façon importante lors de la régénération de celles-ci.

Il est donc possible que l'augmentation de l'expression de l’HMG-CoA réductase chez des sujets génétiquement prédisposés puisse induire une auto-immunité. La liaison de la statine à l’HMG-CoA réductase pourrait également changer la conformation de la protéine entraînant la création d'épitopes cryptiques auxquels le système immunitaire ne serait pas tolérant. Une fois la réponse auto-immune activée, les niveaux élevés d’HMG-CoA réductase dans les cellules musculaires pourraient activer la réaction auto-immune même après l'arrêt de la statine. Dans la mesure où l'auto-immunité ne se développe pas sous statine chez la majorité des patients DRB1*11:01 (présent chez environ 7 % des sujets aux États-Unis), il faut certainement d'autres facteurs de risque génétiques et/ou environnementaux.

La pathogénie des lésions musculaires est également mal connue. Il est possible que les auto-anticorps anti HMG-CoA réductase soient pathogènes d'autant que leur taux est corrélé à la fois au niveau de CPK et au degré de faiblesse musculaire. Néanmoins l’HMG-CoA réductase n'est pas située sur la surface des cellules musculaires où elle serait accessible aux anticorps et il pourrait exister une réaction croisée avec un antigène non identifié.

Traitement

Quelques patients ont pu avoir une amélioration spontanée après arrêt de la statine et chez les patients pour qui la faiblesse musculaire est très modérée, il est possible de se contenter d'arrêter la statine et ne traiter qu'en fonction de l'évolution. Cependant, dans la plupart des cas il faut non seulement stopper la statine mais également traiter les patients par immunosuppresseur comme dans les autres maladies musculaires auto-immunes. Il n'y a eu aucun essai contrôlé dans cette indication mais l'expérience clinique suggère un traitement initial avec 1 mg/kg de prednisone et (sauf en cas de symptômes très modérés) un autre immunosuppresseur tel que le méthotrexate, l’azathioprine ou le mycophénolate mofetil. En cas d'atteinte sévère ou en l'absence de réponse au traitement après 8 à 12 semaines, des immunoglobulines intraveineuses ou un autre agent tel que le rituximab peuvent être associés, ceci étant nécessaire chez pratiquement la moitié des patients. Les immunoglobulines sont parfois utilisées en monothérapie et en première intention comme par exemple chez les sujets diabétiques.

Lorsque les patients ont récupéré une force normale, les immunosuppresseurs peuvent être diminués tout en s'assurant de l'absence de récidive des symptômes et en sachant que certains patients vont rechuter et nécessiter un traitement à long terme. La récupération clinique est parfois excellente alors que les CPK restent très élevées, suggérant un processus actif avec une régénération qui dépasse la destruction musculaire. L'attitude thérapeutique dans de tels cas est discutée. Inversement, chez certains patients la faiblesse musculaire persiste alors que les enzymes sont revenues à la normale. Ceci peut survenir chez des patients qui n'ont pas été traités de façon efficace initialement et chez qui des lésions musculaires définitives sont apparues avec remplacement du tissu musculaire par du tissu graisseux (objectivable en IRM).

Il faut donc se rappeler que ce syndrome est exceptionnel, mais qu'il doit être connu et traité rapidement par l'arrêt de la statine et des immunosuppresseurs. Dans ce cas là, le pronostic est généralement excellent.

Effect of atorvastatin on glycaemia progression in patients with diabetes: an analysis from the Collaborative Atorvastatin in Diabetes Trial (CARDS)
Livingstone SJ, Looker HC, Akbar T, et al. Diabetologia 2016;59:299-306

Même si les preuves du bénéfice cardiovasculaire des statines sont irréfutables, il existe toujours un débat – notamment dans la presse grand public – sur le rapport bénéfice/risque des statines. Parmi les arguments des détracteurs des statines, figure le risque potentiel d’augmenter l’incidence du diabète. Ce risque a été rapporté avec la rosuvastatine dans l’étude JUPITER en prévention primaire où 3 % des patients sous statine vs 2,4 % de ceux sous placebo ont développé un diabète (N Engl J Med 2008;359:2195-207). Des méta-analyses ont ensuite confirmé cette augmentation de risque sans pouvoir la quantifier dans la mesure où la glycémie ou l’HbA1c n’étaient pas toujours mesurées dans les essais analysés. L’effet des statines sur l’équilibre glycémique des sujets diabétiques n’est pas non plus quantifié : augmentation majeure de la glycémie chez un petit nombre de sujets ou augmentation faible chez un grand nombre de sujets ? Pour tenter de répondre à ces questions les auteurs ont utilisé les données individuelles de l’étude CARDS, grande étude de prévention primaire chez des sujets diabétiques avec l’atorvastatine 10 mg versus placebo. Les effets ont été analysés en fonction de la durée de traitement par atorvastatine, du sexe, de l’IMC, de la baisse du cholestérol LDL ou des modifications des paramètres hépatiques sous statine. Par ailleurs, l’impact éventuel sur la baisse du risque cardio-vasculaire a également été analysé.

L’étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) est une étude multicentrique (132 centres au Royaume-Uni et en Irlande), randomisée, contrôlée (atorvastatine 10 mg versus placebo) ayant inclus 2838 patients en prévention primaire ; ces patients avaient un diabète de type 2 (DT2) et étaient âgés de 40 à 75 ans. À l’inclusion, le cholestérol LDL devait être < 1,6 g/l, les triglycérides < 6 g/l et l’HbA1c < 12,0 %. Le critère principal était le délai avant la première survenue d’un événement coronarien, d’une revascularisation coronarienne ou d’un AVC.

La progression glycémique était définie par une augmentation d’au moins 0,5 % de l’HbA1c (mesurée à la randomisation puis annuellement) et/ou une augmentation de l’intensité du traitement antidiabétique : stade 0 = aucun traitement ; stade 1 = 1 seul médicament antidiabétique ; stade 2 = 2 médicaments ; stade 3 = 3 médicaments ou plus, stade 4 = insuline (quel que soit le nombre de médicaments associés). À cette époque, les principaux hypoglycémiants utilisés à part l’insuline étaient la metformine et les sulfamides hypoglycémiants.

À l’inclusion, l’HbA1c était légèrement plus élevée dans le groupe atorvastatine vs placebo (médiane (interquartile) : 7,8 (6,9-8,9) % vs 7,6 (6,8-8,7) %). La durée moyenne de suivi était respectivement de 3,3 et 3,2 ans. Une progression glycémique a été observée chez 73,6 % des patients du groupe placebo versus 78,1 % des patients du groupe atorvastatine. Après ajustements, le hazard ratio (HR) pour un effet du traitement était de 1,18 (IC 95 % : 1,08-1,29, p < 0,001). Chez les hommes, le HR était de 1,22 (IC 95 % : 1,10-1,35, p < 0,001) et chez les femmes de 1,10 (IC 95 % : 0,95-1,29, p = 0,197). La progression glycémique au cours du suivi n’était pas associée à la concentration initiale de cholestérol LDL (p = 0,720) ni à la durée du diabète. La progression glycémique ne variait pas en fonction du tertile de LDL sous traitement (p = 0,164), des CPK (p = 0,241) ou des ASAT (p =0,209). En revanche, elle dépendait du changement des ALAT avec dans le tertile supérieur pour le changement du taux d’ALAT un HR à 1,39 (IC 95 % : 1,19-1,62) alors que dans le tertile inférieur il était de 1,14 (IC 95 % : 1,00-1,62, p = 0,023 pour la différence d’effet du traitement). Cette interaction était également présente en utilisant le rapport ALAT/ASAT.

La progression glycémique était parfois temporaire avec des fluctuations parfois considérables. Globalement, la variation individuelle d’HbA1c sur la période de suivi était largement inférieure à 0,5% (effet net = 0,14%) et se produisait essentiellement au cours de la première année à la fois sous placebo et sous traitement, sans majoration évidente au cours du temps de la différence entre les groupes.

Au cours de cette étude, il n’y a eu aucun argument pour un effet de l’atorvastatine sur l’IMC. Ni l’HbA1c à l’inclusion, ni la valeur à 1 an ne permettait de prédire la survenue d’un événement cardio-vasculaire. Le HR pour un effet de l’atorvastatine sur la survenue d’un événement cardio-vasculaire était de 0,47 (IC 95 % : 0,29-0,77) chez les patients ayant eu une variation d’HbA1c à 1 an inférieure à la médiane vs 0,63 (IC 95 % : 0,41-0,97) chez ceux pour qui la variation était au-dessus de la médiane (p d’interaction 0,229).

Il existe donc effectivement une progression glycémique sous atorvastatine mais cet effet est très subtil (+0,14 % en fin de suivi) avec des effets individuels variables même s’ils apparaissent assez constants et stables au cours du temps. Le seul élément qui est corrélé à cette progression est l’augmentation des ALAT sous traitement. En revanche il n’existe pas d’effet délétère sur la prévention cardiovasculaire. Les auteurs soulignent que la limitation essentielle de cette étude est la faible dose de statine utilisée mais argumentent qu’il s’agit d’une dose fréquemment utilisée dans le DT2. Il est très probable que d’autres études soient ré-analysées pour préciser le risque en fonction de la dose et de la statine mais les chiffres fournis par cette étude constituent déjà de bons arguments pour répondre aux patients perturbés par les débats médiatiques.

Weight Loss and Health Status 3 Years after Bariatric Surgery in Adolescents

note 3 sur 3
Inge TH, Courcoulas AP, Jenkins TM, et al; Teen-LABS Consortium. N Engl J Med. 2016 14;374:113-23

Use in Digest Email

Use of Fibrates Monotherapy in People with Diabetes and High Cardiovascular Risk in Primary Care: A French Nationwide Cohort Study Based on National Administrative Databases.
Roussel R, Chaignot C, Weill A, et al. PLoS One 201523;10:e0137733.

Il s'agit d'une étude rétrospective réalisée en association avec la CNAMTS à partir des bases de données 2008 et 2009 portant sur l’initiation par les médecins généralistes d’un traitement hypolipémiant (statine ou fibrate) en monothérapie chez des patients diabétiques à risque cardio-vasculaire élevé : hypertension artérielle et âge > 50 ans (hommes) ou > 60 ans (femmes) mais sans antécédents cardio-vasculaires. Le suivi était de 30 mois et le critère principal composite était la première survenue d’un infarctus du myocarde, d’un AVC, d’une amputation (au-dessus de la cheville) ou du décès.

En tout, 1 027 314 patients ont été identifiés comme ayant eu une initiation (absence de traitement hypolipémiant au cours des 30 mois précédents) de traitement hypolipémiant soit par fibrate soit par statine. Au total 31 652 de ces patients ont rempli tous les critères d'inclusion avec 27 594 (87,2 %) initiations d’une statine et 4058 (12,8 %) initiations d’un fibrate.

Les patients ayant reçu un fibrate étaient légèrement mais non significativement plus jeunes, avec une durée plus courte d'évolution du diabète, un traitement antidiabétique comprenant moins de médicaments – incluant insuline. Ces patients étaient plus fréquemment des femmes avec un statut socio-économique plus élevé. Ils prenaient moins fréquemment un traitement antiagrégant ou antihypertenseur mais prenaient davantage d'antidépresseurs. L'association fibrate + statine dans l'année suivant l'initiation d’un fibrate était exceptionnelle (18/4058, 0,4 % des patients sous fibrate).

Au moins un événement a été observé chez 167 des 4058 patients sous fibrate et 1026 des 27.594 patients sous statine. Le taux annuel d'événements ajustés sur l'âge et le sexe était significativement plus élevé pour les fibrates (2,42 % ; 2,05 %-2,79 %) que pour les statines (2,21 % ; 2,07 %-2,35 %) (p < 0,0001). Les résultats suggèrent par ailleurs que l'utilisation des fibrates était associée à un moins bon pronostic au-delà de 540 jours après la prescription (HR = 1,73 ; 1,28-2,32) mais pas avant (HR = 0,95 ; 0,78-1,16). La raison de cette différence dans le temps n'est pas claire et pourrait être liée au faible nombre d'événements qui sont survenus au cours des premiers mois de suivi.

Il reste encore donc des progrès à faire pour faire appliquer les recommandations. Il est possible que la prescription initiale de fibrates ait été faite dans le cadre d'hypertriglycéridémies prépondérantes mais la faible association à une statine par la suite va plutôt contre cette hypothèse. Cette analyse amène des arguments supplémentaires pour encourager la prescription d'une statine en première intention au cours du diabète en montrant une augmentation du risque sous fibrates par rapport aux statines apparaissant environ 18 mois après la prescription initiale. À noter en revanche que l'absence de données biologiques doit faire nuancer les conclusions et amener à rester prudent dans l’interprétation des résultats.

Current Science on Consumer Use of Mobile Health for Cardiovascular Disease Prevention: A Scientific Statement From the American Heart Association

note 3 sur 3
Burke LE, Ma J, Azar KM, et al; American Heart Association Publications Committee of the Council on Epidemiology and Prevention, Behavior Change Committee of the Council on Cardiometabolic Health, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Functional Genomics and Translational Biology, Council on Quality of Care and Outcomes Research, and Stroke Council. Circulation. 2015;132:1157-213.

Use in Digest Email

Pages