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Lower-extremity amputation as a marker for renal and cardiovascular events and mortality in patients with long standing type 1 diabetes.
Mohammedi K, Potier L, Belhatem N, Matallah N, Hadjadj S, Roussel R, Marre M, Velho G. Cardiovasc Diabetol 2016;15:5.

L’amputation de membres inférieurs (AMI) reste, même si elle présente une incidence décroissante, plus fréquente chez les sujets diabétiques que dans la population générale. Au-delà de la morbi-mortalité liée aux procédures chirurgicales et à la durée d’hospitalisation, les auteurs ont cherché à évaluer si une amputation exposait les sujets diabétiques à des complications plus sévères encore. Plus précisément, cette recherche avait pour objectif d’évaluer d’une part le risque de complications rénales et cardiovasculaires et d’autre part la mortalité associées à une AMI chez des patients atteints de diabète de type 1 (DT1).

Pour servir cet objectif, les données de deux études observationnelles - française et franco-belge -  de patients atteints de DT1 ont été analysées : GENEDIAB (n = 456) et GENESIS (n = 611). Une partie des patients ont été suivis pendant 9 et 5 ans dans chacune des cohortes (n = 260, n = 544, respectivement). Les évènements d’intérêt au cours du suivi étaient : insuffisance rénale chronique terminale (IRCT),  infarctus du myocarde non fatal (IDM), accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal et décès d’origine cardiovasculaire. Les analyses ont été réalisées de manière poolée sur l’ensemble des 2 populations réunies.

La prévalence d’AMI à l'inclusion était de 9,3% (n = 99). De manière transversale, après ajustement sur le sexe, l'âge et l'appartenance de cohorte, un antécédent d’amputation été associé à un risque accru de néphropathie diabétique établie (OR 4,50, IC95% 2,33 à 8,91, p <0,0001), de néphropathie diabétique avancée (OR 5,50, IC95% 2,89-10,78, P <0,0001), d’IRCT ( OR 2,86, IC95% 1,43 à 5,50, p = 0,004), d’IDM (OR 3,25, IC95% 1,68 à 6,15, p = 0,0006).

De manière prospective, un antécédent d’AMI s’associait à une augmentation du risque de survenue d'IRCT (HR 2,69, IC95% 1,17 à 6,20, P = 0,02) et d’IDM (HR 3,53, IC95% 1,79 à 6,97, P = 0,0001). Un antécédent d’amputation exposait également à une augmentation du risque de décès quelle que soit sa cause : toutes causes confondues (HR 3,55, IC95% 2,05 à 6,16, P<0,0001), de cause cardiovasculaire (HR 3,30, IC 95% 1,36 à 8,02, P = 0,008), de cause infectieuse (HR 5,18, IC 95% 1,13 à 23,84, P = 0,03) ou d'autres causes (HR 2,81, IC à 95% 1,09 à 7,26, P = 0,03). Un antécédent d’AMI s’associait à une réduction de 40% de la durée de survie. Pour ce qui concerne la mortalité globale, le pourcentage de risque attribuable à un antécédent d’AMI était de 31%.

En conclusion, les auteurs ont montré de manière transversale mais également prospective qu’un antécédent d’AMI exposait des patients atteints de DT1 à un risque accru de complications cardiovasculaires ou rénales sévères mais également à une surmortalité cardiovasculaire et  extra-cardiovasculaire.

Sleep-time BP: prognostic marker of type 2 diabetes and therapeutic target for prevention.
Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Diabetologia 2016;59:244-54

Le lien entre pression artérielle et risque de survenue de complications cardiovasculaires a été largement étudié y compris dans des populations diabétiques. Dans cette étude, la question était focalisée sur la valeur pronostique de la pression artérielle (PA), mesurée au cabinet ou de manière ambulatoire [MAPA], vis-à-vis du risque de survenue de diabète de type 2 (DT2). Les auteurs ont cherché à évaluer l’effet de la diminution à long terme de la valeur de la PA mais également celui des valeurs diurnes et nocturnes.

Le contexte est celui d’une étude prospective espagnole, menée chez des sujets indemnes de diabète au démarrage du suivi. Les patients (n = 2 656 dont 1 292 hommes et 1 364 femmes), normotendus ou hypertendus, avaient une moyenne d’âge de 50,6 ± 14,3 ans à l’inclusion. Un enregistrement  de la MAPA de 48h a été réalisée au minimum annuellement (et plus fréquemment en cas de nécessité d’ajustement des thérapeutiques anti-hypertensives). Cette mesure était couplée à un enregistrement contemporain de l'activité physique (par actigraphe de poignet).

Au cours d'un suivi médian de 5,9 ans, 190 nouveaux cas de diabète de type 2 (DT2) ont été enregistrés. La PA systolique ambulatoire moyenne nocturne était, parmi les paramètres tensifs, le facteur le plus significativement prédictif de DT2 (après ajustement sur l'âge, le tour de taille, le glucose, l'insuffisance rénale chronique (IRC) et les traitements antihypertenseurs). Les valeurs de PA diurne (mesurée au cabinet ou en MAPA) n’étaient pas associées au risque de diabète dès lors que l'on ajustait sur ces valeurs nocturnes. Un modèle de Cox intégrant la PA comme variable au cours du temps, a permis de montrer une réduction de 30% du risque de diabète pour chaque diminution de 1 déviation standard de la PA Systolique nocturne,  indépendamment des valeurs diurnes (mesurée au cabinet ou en MAPA).

Les auteurs ont conclu naturellement que, dans cette population d’étude, la PA nocturne était un marqueur pronostique indépendant hautement significatif  du risque de diabète. Ils ont ensuite considéré l’hypothèse d’une causalité (non démontrée par cette étude) ou l’altération de la PA nocturne précèderait la survenue d’un DT2. Cela les a conduit à proposer un ciblage thérapeutique spécifique de la pression artérielle nocturne dans une stratégie globale de prévention du diabète. Cette étape fera l’objet, à n’en pas douter, d’un un essai randomisé démonstrateur de la part de l’équipe de Hermida et al.

Mobile Phone Text Messages to Support Treatment Adherence in Adults With High Blood Pressure (SMS-Text Adherence Support [StAR])
Bobrow K, Farmer AJ, Springer D, et al. Circulation 2016 ; 133 : 592-600

La télémédecine est à l’ordre du jour. Conditionner, à distance, l’observance des patients est un objectif typique de cette nouvelle façon de pratiquer la médecine. Ce travail prospectif, monocentrique, sud-africain, en insu simple, randomisé, permet d’évaluer la pression artérielle systolique (PAS) des hypertendus incités à prendre leur traitement grâce à l’envoi hebdomadaire de SMS (short message system) via leur téléphone portable. L’étude porte sur 1372 patients répartis en trois groupes de comparaison (simple rappel : n = 457, échanges interactifs : n = 458, prise en charge classique sans contact par SMS dans l’intervalle des consultations : n = 457). Le critère principal de jugement porte sur la variation de PAS à 12 mois (mesure par brassard oscillométrique validé). Les résultats sont disponibles pour 1256 patients (92%) (tableau 1). Les caractéristiques des patients sont similaires dans les trois groupes. L’âge moyen est de 54 ans (± 11 ans). Près d’un tiers (28%) sont des hommes. La pression artérielle systolique moyenne à l’inclusion est de 135 mmHg. 

 

 

Information unique

SMS interactifs

∆ moyenne PAS (mmHg)

- 2,2

- 1,6

Tableau 1 : Variations moyennes de la PAS par comparaison avec la PAS moyenne du groupe suivi classique
 

Une pression artérielle < 140/90 mmHg est observée dans 42% des cas dans le groupe information unique, 41% dans le groupe SMS interactifs par comparaison avec la prise en charge classique.

La relance automatique par SMS comme les SMS interactifs ne modifient pas significativement la PAS de ces hypertendus. Deux raisons expliquent cet échec relatif : la PAS d’inclusion est proche de l’objectif actuellement recommandé ce qui n’incite pas particulièrement à une intensification thérapeutique. Le suivi monocentrique, classique, régulier et rigoureux des hypertendus est en défaveur du bénéfice éventuel du conditionnement par SMS. Bref, le SMS au titre du conditionnement thérapeutique mérite d’être à nouveau évalué avant de porter des conclusions définitives sur son utilité à partir de ce seul travail.

Effect of atorvastatin on glycaemia progression in patients with diabetes: an analysis from the Collaborative Atorvastatin in Diabetes Trial (CARDS)
Livingstone SJ, Looker HC, Akbar T, et al. Diabetologia 2016;59:299-306

Même si les preuves du bénéfice cardiovasculaire des statines sont irréfutables, il existe toujours un débat – notamment dans la presse grand public – sur le rapport bénéfice/risque des statines. Parmi les arguments des détracteurs des statines, figure le risque potentiel d’augmenter l’incidence du diabète. Ce risque a été rapporté avec la rosuvastatine dans l’étude JUPITER en prévention primaire où 3 % des patients sous statine vs 2,4 % de ceux sous placebo ont développé un diabète (N Engl J Med 2008;359:2195-207). Des méta-analyses ont ensuite confirmé cette augmentation de risque sans pouvoir la quantifier dans la mesure où la glycémie ou l’HbA1c n’étaient pas toujours mesurées dans les essais analysés. L’effet des statines sur l’équilibre glycémique des sujets diabétiques n’est pas non plus quantifié : augmentation majeure de la glycémie chez un petit nombre de sujets ou augmentation faible chez un grand nombre de sujets ? Pour tenter de répondre à ces questions les auteurs ont utilisé les données individuelles de l’étude CARDS, grande étude de prévention primaire chez des sujets diabétiques avec l’atorvastatine 10 mg versus placebo. Les effets ont été analysés en fonction de la durée de traitement par atorvastatine, du sexe, de l’IMC, de la baisse du cholestérol LDL ou des modifications des paramètres hépatiques sous statine. Par ailleurs, l’impact éventuel sur la baisse du risque cardio-vasculaire a également été analysé.

L’étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) est une étude multicentrique (132 centres au Royaume-Uni et en Irlande), randomisée, contrôlée (atorvastatine 10 mg versus placebo) ayant inclus 2838 patients en prévention primaire ; ces patients avaient un diabète de type 2 (DT2) et étaient âgés de 40 à 75 ans. À l’inclusion, le cholestérol LDL devait être < 1,6 g/l, les triglycérides < 6 g/l et l’HbA1c < 12,0 %. Le critère principal était le délai avant la première survenue d’un événement coronarien, d’une revascularisation coronarienne ou d’un AVC.

La progression glycémique était définie par une augmentation d’au moins 0,5 % de l’HbA1c (mesurée à la randomisation puis annuellement) et/ou une augmentation de l’intensité du traitement antidiabétique : stade 0 = aucun traitement ; stade 1 = 1 seul médicament antidiabétique ; stade 2 = 2 médicaments ; stade 3 = 3 médicaments ou plus, stade 4 = insuline (quel que soit le nombre de médicaments associés). À cette époque, les principaux hypoglycémiants utilisés à part l’insuline étaient la metformine et les sulfamides hypoglycémiants.

À l’inclusion, l’HbA1c était légèrement plus élevée dans le groupe atorvastatine vs placebo (médiane (interquartile) : 7,8 (6,9-8,9) % vs 7,6 (6,8-8,7) %). La durée moyenne de suivi était respectivement de 3,3 et 3,2 ans. Une progression glycémique a été observée chez 73,6 % des patients du groupe placebo versus 78,1 % des patients du groupe atorvastatine. Après ajustements, le hazard ratio (HR) pour un effet du traitement était de 1,18 (IC 95 % : 1,08-1,29, p < 0,001). Chez les hommes, le HR était de 1,22 (IC 95 % : 1,10-1,35, p < 0,001) et chez les femmes de 1,10 (IC 95 % : 0,95-1,29, p = 0,197). La progression glycémique au cours du suivi n’était pas associée à la concentration initiale de cholestérol LDL (p = 0,720) ni à la durée du diabète. La progression glycémique ne variait pas en fonction du tertile de LDL sous traitement (p = 0,164), des CPK (p = 0,241) ou des ASAT (p =0,209). En revanche, elle dépendait du changement des ALAT avec dans le tertile supérieur pour le changement du taux d’ALAT un HR à 1,39 (IC 95 % : 1,19-1,62) alors que dans le tertile inférieur il était de 1,14 (IC 95 % : 1,00-1,62, p = 0,023 pour la différence d’effet du traitement). Cette interaction était également présente en utilisant le rapport ALAT/ASAT.

La progression glycémique était parfois temporaire avec des fluctuations parfois considérables. Globalement, la variation individuelle d’HbA1c sur la période de suivi était largement inférieure à 0,5% (effet net = 0,14%) et se produisait essentiellement au cours de la première année à la fois sous placebo et sous traitement, sans majoration évidente au cours du temps de la différence entre les groupes.

Au cours de cette étude, il n’y a eu aucun argument pour un effet de l’atorvastatine sur l’IMC. Ni l’HbA1c à l’inclusion, ni la valeur à 1 an ne permettait de prédire la survenue d’un événement cardio-vasculaire. Le HR pour un effet de l’atorvastatine sur la survenue d’un événement cardio-vasculaire était de 0,47 (IC 95 % : 0,29-0,77) chez les patients ayant eu une variation d’HbA1c à 1 an inférieure à la médiane vs 0,63 (IC 95 % : 0,41-0,97) chez ceux pour qui la variation était au-dessus de la médiane (p d’interaction 0,229).

Il existe donc effectivement une progression glycémique sous atorvastatine mais cet effet est très subtil (+0,14 % en fin de suivi) avec des effets individuels variables même s’ils apparaissent assez constants et stables au cours du temps. Le seul élément qui est corrélé à cette progression est l’augmentation des ALAT sous traitement. En revanche il n’existe pas d’effet délétère sur la prévention cardiovasculaire. Les auteurs soulignent que la limitation essentielle de cette étude est la faible dose de statine utilisée mais argumentent qu’il s’agit d’une dose fréquemment utilisée dans le DT2. Il est très probable que d’autres études soient ré-analysées pour préciser le risque en fonction de la dose et de la statine mais les chiffres fournis par cette étude constituent déjà de bons arguments pour répondre aux patients perturbés par les débats médiatiques.

Weight Loss and Health Status 3 Years after Bariatric Surgery in Adolescents

note 3 sur 3
Inge TH, Courcoulas AP, Jenkins TM, et al; Teen-LABS Consortium. N Engl J Med. 2016 14;374:113-23

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Effects of colchicine on risk of cardiovascular events and mortality among patients with gout: a cohort study using electronic medical records linked with Medicare claims
Solomon D.H,  Liu C-C, Kuo I-H, et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2015-207984

La présence de polynucléaires neutrophiles activés (PNA) est avérée dans les plaques athéroscléreuses instables responsables des syndromes coronaires aigus (SCA) (Circulation 2002;106:2894-900). Dans ces conditions, l’inhibition des PNA est une cible potentielle pour prévenir les risques de SCA chez le coronarien stable. Inhibant les PNA, la colchicine est un puissant anti-inflammatoire. L’étude australienne récente, LoDoCo est en faveur de cette hypothèse thérapeutique. Dans ce travail monocentrique, prospectif, randomisé, en double insu, contre placebo, une faible posologie de colchicine (0,5 mg par jour) diminue significativement les évènements cardiovasculaires (CV) majeurs (SCA, AVC, mortalité cardiovasculaire) dans une population de coronariens avérés, stables, qui reçoivent un traitement anti-athérothrombotique conventionnel dans plus de 90 % des cas (placebo = 5,3 %/an, colchicine = 1,3 %/an, -67 %, p < 0,001). Il suffit de 532 patients pour mettre en évidence le bénéfice de la colchicine. Il faut traiter seulement 11 patients pendant quatre ans pour éviter un événement CV grave. Le taux d’intolérance digestive obligeant l’interruption de la colchicine est de 16 % (JACC 2013 ; 61 : 404-10).

Dans ce travail rétrospectif, les données d’un registre de santé nord-américain (2006-2011) permettent de mettre le bénéfice significatif d’une faible posologie de colchicine pour prévenir les évènements CV majeurs (IDM, AVC, AIT) au cours d’un suivi moyen de 4 ans. Après ajustement multivarié, dans une petite population de goutteux (n = 501, 39 % de diabétiques) dont 40 % sont également traités par anti-inflammatoire non stéroïdiens (AINS), le taux des évènements est de 5,6 % contre 16,3 % (-49 %, p = 0,016) dans une population comparable (n = 501, 35 % de diabétiques), ne recevant pas de traitement par colchicine (9 % traités par AINS). La mortalité totale est aussi significativement plus faible dans le groupe colchicine (-73 %, p = 0,07). L’essentiel des patients est en situation de prévention CV primaire (environ 90 %) mais les goutteux sont beaucoup plus souvent hypertendus (76 % contre 28 %, p < 0,0001) et plus souvent traités par statine (49,7 % contre 15,6 %, p < 0,0001). Environ 40 % des patients des deux groupes prennent de l’aspirine.

Le bénéfice est précoce, dès les premiers mois de traitement et se tient tout au long de l’observation.

Impossible désormais de faire l’économie de nouvelles études prospectives pour confirmer ou infirmer le bénéfice CV de la colchicine. Avec si peu de patients pour faire son évaluation, nous aurions tort d’en faire l’économie !

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